Kognitif
Bozukluklar ve Diyabet
Diyabetin retinal, renal,
kardiovaksüler ve çevresel sinir sistemleri üzerindeki yıkıcı etkisi biliniyor.
Fakat, diyabetin kognitif fonksiyonlar üzerine etkisine çok daha az önem
verilmiştir. Hem tip 1 hem tip 2 diyabet, birçok kognitif fonksiyon alanında
daha düşük performansla ilişkilendirilmiştir. Diyabetin kognitif bozukluklardaki
rolü tam olarak anlaşılamamıştır fakat, hiperglisemi, vasküler sorunlar,
hipoglisemi ve insülin direncinin önemli bir rol oynadığı muhtemeldir.
Nörokognitif testler, uyandırılmış tepki potansiyelleri ve manyetik rezonans
görüntüleme gibi farklı modaliteler diyabetin beyne olan etkisi hakkındaki
çalışmalarda yıllardır evrilerek kullanılmıştır. Diyabetli hastalarda kognitif
bozukluk üzerine çok önemli araştırmalar yapılsa da, önleme ve tedavi
stratejileri geliştirmek için, komplikasyonun mekanizmaları ve doğal geçmişi
hakkında daha fazla araştırma yapılmalıdır.
I. Giriş
II. Kognitif Bozukluklar ve Diyabetli
Hastalar
A. Tip 1 Diyabeti
B. Tip 2 Diyabeti
C. Hipoglisemi ve Kognitif Bozukluklar
D. Bölüm Özeti
III. Diyabette
Kognitif Bozuklukların Patofizyolojisi
A. Hipergliseminin
rolü
B.Vasküler rahatsızlıkların rolü
C. Hipogliseminin rolü
D. İnsülin
Direnci ve Amiloid’in rolü
IV.Diyabetli
Hastalarda Kognitif Bozukluk Ölçümünde Modaliteler
V.Gelecek istikametler
VI. Sonuçlar
I.
Giriş
Diyabet birçok organ
ve vücutta yıkıcı etkileri olabilen kompleks, metabolik bir hastalıktır. Diyabet,
Türkiye ve Dünya da son safha nefrik hastalıklarının baş sebebidir (1) ve ayrıca, görme
kaybı, nöropati ve kardiovasküler hastalıkların yaygın bir sebebidir. Diyabet
komplikasyonlarının çok bilinmeyen, ve pek de üzerine yazılmayan şekli kognitif
bozukluklardır. Tip 1 ve 2 diyabet hastalarında kökeni diyabete
dayandırılabilecek kognitif bozukluklar tespit edilmiştir. Hem hipoglisemi hem
hiperglisemi kognitif bozuklukların sebebi olarak görülür ve bir çok hasta sık
sık tekrarlayan hipogliseminin zamanla hafızalarını kötü yönde etkileyeceğinden
korkar. Bu konuda çok araştırma yapılsa da, konunun altında yatan patofizyoloji
tam olarak anlaşılmamıştır ve diyabette kognitif bozuklukların en uygun teşhis,
tedavi ve önlem metodları tanımlanmamıştır.
II.Kognitif Bozukluklar ve Diyabetli
Hastalar
Tip 1 Diyabet
Diyabetli hastalarda
kognitif bozukluklar ilk kez, ‘asidozdan uzak ama hala şeker alımı olan’
hastaların hafızalarında ve dikkatlerindeki ölçümlerin kontrol grubuyla
karşılaştırılmasıyla birlikte 1922 yılında anlaşıldı.(2). O zamandan beri,
diyabette kognitif bozuklukların şiddet ve kapsamını daha iyi anlamak için
birçok çalışma oldu. (Tablo 1)
Tablo 1. Tip 1 Diyabetinden kötü şekilde etkilenen kognitif
alanların özeti
Bilgi
işlemede yavaşlama*
Psikomotor verim*
Dikkat*
Hafıza
Öğrenme
Sorun
Çözme
Motor Hız
Kelime
Dağarcığı
Genel Zeka
Görsel İnşa*
Görsel
idrak
Somatosensori İnceleme
Motor Kuvvet
Zihinsel
Esneklik*
Yürütme fonksiyonları
Yıldızla işaretli alanlarda, kuvvetli destek verileri vardır.
Tip 1 diyabet tanısı konulmuş
hastalarda en yaygın kognitif eksiklikler bilgi işlemin yavaşlaması (3-6) ve
psikomotor verimin kötüleşmesi (3,4,7) . Fakat, diğer eksikliklerin de altı
çizilmiştir, motor hızda yavaşlama (5, 8-10), kelime dağarcığı (7, 11-13),
genel zeka (12,14), görsel inşa (6,12), dikkat (6), somatosensori inceleme,
motor Tip 1 diyabetlilerde glisemik kontrolün kognitif performans üzerinde bir
etkisi olduğu görülüyor. Daha iyi glisemik kontrolle beraber, psikomotor verim,
motor hız (5,15), dikkat, sözel IQ puanları (16-18), hafıza ve akademik başarı
(17) iyileşiyor. Özellikle, 18 yıllık bir dönemden sonra bakılan Diyabet
Kontrol ve Komplikasyon Sınaması (DCCT), zamana orantılı glikaze hemoglobini
(HbA1c) %7.4ten az olan hastaların,
motor hız ve psikomotor verimlilik testlerinde ortalama HbA1c oranı %8.8 olan
hastalardan daha yüksek skorlar aldıklarını göstermiştir (15). Buna ek olarak, bütün
kognitif fonksiyonların yavaşlaması, zihinzel işlem yanlışlarında artmalar
(19), odakta kayıp (20), bilgi işlem
hızında düşüş, düşen dikkat ve zayıflayan çalışan hafıza (21) tip 1 ve 2
diyabetlilerde akut hiperglisemi zamanlarında görülmüştür.
Yakın
zamandaki bir veri analizi tip 1 diyabetli yetişkinlerde kognitif bozukluklar
üzerine yapılan 33 çalışmayı içermiştir (22). Çalışma, kontrol grubuna kıyasla
tip 1 diyabetlilerde, ortamal kognisyon, akıcı ve kristalize zeka, bilgi işleme
hızı, psikomotor verimlilik, görsel ve sürekli dikkat, zihinsel esneklik ve
görsel idrakta ciddi azalmalar bulmuştur. Hafıza, motor hız, seçici dikkat ve
dilde ise herhangi bir fark yoktur. Bütün çalışmalar sağlıklı, eşleşmiş kontrol
grupları kullanmış ve güvenilir test metodlarıyla kan şekeri değerlerini
ölçmüştür. Bir çok çalışma, veri değerlendirmesinde depresyon kontrolünü de
içermiştir; fakat, benzer sonuçlar, depresyon kontrolü olmayan çalışmalarda da
görülmüştür. Bu çalışmaların kognitif bozukluğu etkileyebilecek diğer kronik
hastalıkları kontrol edip etmediği belli değildir. Daha kötü kognisyon, daha
fazla diyabet komplikasyonuyla bağlantılanmıştır fakat bu nüfustaki glisemik
kontrolle ilişkilendirilmemiştir. Fakat, bu son çıkarım, çalışmaların “iyi” ve
“kötü” kontrol edilen diyabeti nasıl tanımladıklarındaki değişiklikler yüzünden
karışık bir duruma düşmüştür (22).
Brands ve diğerlerinin (22)
çalışmasında da belirtildiği gibi, başka diyabet komplikasyonları yaşayan
hastalarda, kognitif bozukluklar daha kötü olabilir. Akıcı zeka, bilgi işleme,
dikkat ve konsantrasyondaki eksiklikler arkaplan retionpatisinin olup
olmadığıyla ilişkilendirilmiştir.(23) Proliferatif retionpati, makrovasküler
komplikasyonlar, hipertansiyon ve diyabetin süresi, tip 1 diyabetli hastalarda
yapılan psikomotor hız ve görsel inşa yeteneği performansındaki düşüklükle
doğru orantılıdır(4 –6). Distal simetrik polinöropatisi olan hastalar, hafıza
haricinde birçok kognitif alanda daha kötü kognitif fonksiyonlar sergilediler
(5). Fakat, diğer çalışmalar, düşen
kognitif bozukluk ve diyabet komplikasyonları arasında bir ilişki
belirleyemediler (24). Gelecek çalışmalar kognisyonda değişim ve
komplikasyonlar arasında bir bağın olup olmadığını belirleme konusunda gerekli
olacaklardır.
Retinopati ve nefropati gibi
komplikasyonların klinik olarak görünür olması diyabetli çok sene gerektirse de
tip 1 diyabetlilerde kognitif bozuklukların başlangıcının erken çıktığı
bulunmuştur. Kognitif fonksiyonlarda azalma, tip 1 diyabetli çocuklarda
diyabetten 2 yıl sonra kadar erken teşhis edilse de, bu hastalar zamanla
kontrol gruplarına nazaran, genel zeka, kelime dağarcığı, blok tasarımı, işlem
hızı ve öğrenme gibi alanlarda daha az pozitif değişim gösterir (12). Tanıdan altı yıl sonra, aynı hastların
düşük IQ, dikkat, işlem hızı, uzun dönem hafıza ve yönetim fonksiyonları vardı
(14). Tip 1 diyabetin başlama yaşı da kognitif bozuklukların varlığına etki
edebilir çünkü 4 yaşından küçük tip 1 diyabete yakalanan hastalar, 4 yaşından
sonra yakalananlara göre daha düşük yürütme fonksiyonlarına, dikkate, işlem
hızına sahiptiler(14). Not olarak, kronik hastalık ve okuldan uzak geçirilen
zaman (hastalığa ek olarak vb.), bu çalışmalarda kontrol edilmemiştir.
Enteresan bir şekilde, birkaç
çalışma cinsiyetin, tip 1 diyabetlilerde nörokognitif fonksiyonlara etki
ettiğini göstermiştir Skenazy ve Bigler (10), tip 1 diyabetli erkeklerin erkek
kontrol grubuna kıyasla salınım, kavrama ve somatosensori testlerde daha kötü
performansları olduğunu ve bu farkın tip 1 diyabetli kadınların hemcinsleriyle
aralarındaki farktan daha büyük olduğunu bulmuştur. Buna ek olarak, 7-16 yaş
arası, glisemik kontrolün en kötü olduğu bölgeyle orantılı tip 1 diyabetli
erkeklerde, sözel zekada bir düşüş görülmüştür. Bu, benzer yaş aralığı
grubundaki kızlarda görülmemiştir (13). Fakat, insanlar üzerine yapılan bir çok
çalışma nörokognitif test sonuçlarında cinsiyet ayrımı yapmaz ve bu yüzden,
herhangi bir sonuç çıkarmadan önce daha fazla kontrollü çalışma analizi
yapılmalıdır.
Not
olarak, nörokognitif çalışmaların gücü değişkendir.
Nörokognitif testleri etkileyebilecek
değişkenler, yaş, eğitim, cinsiyet, diğer kronik hastalık geçmişi, psikiyatrik
bozukluklar, nörolojik bozukluklar, madde kullanımı, okula gitmeme,
sosyoekonomik durumu ve test esnasında hipoglisemi/hiperglisemiyi içerir. The
reviewed reports controlled for at least some of these covariates, however
most fail to control for all of them. İncelenen raporlar, bu değişkenlerin en
azından bazılarını içermiştir fakat çoğu
bunları kontrol edememiştir. Mesela, bahsedilen sadece iki çalışma (6, 24),
test esnasında hiperglisemiyi kontrol etmiş ve bunun kognitif fonksiyonları
etkilediğini belirtmiştir. (Bkz. Bölüm 2 A). Tip 1 diyabetten en çok etkilenen
kognitif alanlar, Tablo 1’de yanında yıldızla belirtilmiştir
B. Tip 2
Diyabet
Tip 2
diyabeti olan hastaların da kognitif azalmalar yaşadığı bulundu (Tablo 2). Tip
2 diyabet, psikomotor hızında (25, 26), ön lob/yürütme fonksiyonlarında
(26-28), sözel hafızada (29), işletim hızında (29), kompleks motor fonksiyonlarda
(26), çalışma hafızasında (27,28), ani hatırlamada, geciken hatırlamada (30),
sözel akıcılıkta (26,31), görsel hatırlama yeteneğinde (32) ve dikkatte (33)
azalmayla bağlantılanmıştır. Hastaların günlük yaşamında bu küçük nörokognitif
açıkların etkisi belli değildir.. Sinclar ve diğerleri (34), mini-zihinsel
statü testi sonuçları 23 altı olan deneklerin kendine bakım ve günlük bakım
aktivitelerini gerçekleştirmede daha kötü durumda olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca
bu deneklerin, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında hastaneye yatırılmaya ve
kişisel bakıma daha fazla ihtiyaçları olmuştur. Diyabetli hastalarda ayrıca
daha yavaş yürüme, denge bozuklukları ve artan düşme vakaları görülmüştür fakat
bunların serebral etkilerle bağlantısı olup olmadığı tartışmalıdır (35). Diyabete
ikincil hafif nörokognitif bozuklukların günlük yaşamdaki etkisini daha da
karışıklaştıran şey diyabetli hastaların depresyona iki kat daha eğilimi oldukları
gözlemidir (27, 36) ki bu da kognitif fonksiyonları ve günlük yaşamı olumsuz
etkiler. Ayrıca tip 2 hastalarında artan Alzheimer hastalığı ve (37-44)) ve
bunama (38, 42, 45) vakaları vardır. Yakın bir zamanda, Bruce ve diğerleri
(36), tip 2 diyabetli yaşlı hastaların %17.5inin orta veya şiddetli derecede
günlük yaşamda eksikleri, %11.3ünün kognitif bozuklukları ve %14.2sinin
depresyonu olduğunu bulmuştur.
TABLO 2. Tip 2 diyabetinden olumsuz etkilenen kognitif alanların
özeti
Hafıza*
Sözel Hafıza
Görsel
hatırlama
Çalışma hafızası
Ani hatırlama
Geciken hatırlama
Psikomotor
hız
Yürütme
fonksiyonu
İşetim
hızı
Kompleks
motor fonksiyonlar
Sözel akıcılık
Dikkat
Depresyon
Yıldızla işaretli alanlarda, kuvvetli destek verileri
vardır.
Glisemik kontrolün, tip 2 diyabet tanısı konulan hastalarda
önemli bir rolü olduğu belirlenmiştir fakat bu bütün çalışmalarda
gözlemlenmemiştir. (46)
Yaffe ve diğerleri (47), 2000 e
yakın, menapoz sonrası dönemdeki kadınlarda HbA1c oranı %7 üzeri olanların
hafif kognitif bozukluk riskinin diğerlerinden 4 kat fazla olduğunu bulmuştur. Grodstein
ve diğerleri (30), oral yolla alınan diyabet ilaçları kullanan yaşlı
deneklerin, insülin alanların aksine genel kognitif testlerde diyabet hastası
olmayanlarla benzer skorları olduğunu göstermiştir. Diğer çalışmalar da, tip 2
diyabet hastalarında, tıpkı tip 1 hastalrında olduğu gibi, kötüleşen glikoz
kontrolünün kötüleşen kognitif fonksiyonlara sebep olduğu tezini doğrulamaya
destek olarak, HbA1c ve çalışma hafızası (27,28), yönetim fonksiyonları(27),
öğrenme(26) ve kompleks psikomotor fonksiyonlar (27) arasında ters bir ilişki
olduğunu göstermiştir. Ayrıca, tip 1 diyabetine benzer olan başka bir durum da
tip 2 hastalarındaki kognitif değişimlerle çevresel nöropati (28), tip 2
diyabetin süresi (25, 33) gibi diyabet komplikasyonları arasındaki ilişkidir.
Kognitif disfonksiyonlar için
başka bir risk faktörü de diyabet olmadan kötüleşen glikoz toleransıdır. Glikoz
toleransı bozukluğu yaşayan birçok araştırma, hastaların kontrol deneklerine oranla
daha düşük mini-zihinsel durum sınavı ve uzun dönem hafıza skorları (49), sözel
akıcılıkta düşüklük (31), Alzheimer bunamasında arış (39) ve artan damarsal bunama
(38) olduğunu göstermiştir. Bu araştırmalar diyabet hastalığı (50-52) olmayan
hastaların hiperglisemi ve kardiovasküler hastalıklar arasındaki pozitif
ilişkisine ışık tutacak niteliktedir. Bu ilişkinin patofizyolojisi açık
değildir ve sonra da değinileceği gibi, hiperglisemiyle diğer insülin direnci
durumlarının bu ilişkiye etkisi olabileceği hakkında kanıtlar vardırFakat, not
olarak, bütün çalışmalar düşük glikoz toleranslı hastalar (33, 53,54) ya da tip
iki diyabetliler in(54,55) normoglisemik bireylerden daha kötü sonuçlar
çıkardığını göstermemiştir.
Fakat,
tip 1 diyabeti inceleyen nörokognitif çalışmalar gibi, tip 2 diyabet ve azalan
glikoz toleransını inceleyen çalışmaların da gücü değişkendir. Bu çalışmaların
çoğu yaş için kontrol geliştirse de, eğitim, psikiyatrik bozukluklar, nörolojik
bozukluklar, test esnasında hiperglisemi veya hipoglisemi ve kronik hastalıklar
gibi değişkenler için kontroller tutarlı değildir . Tip 2 diyabet tarafından
etkilenen kognitif alanlara en iyi kanıtları oluşturan alanlar Tablo 1’de yıldızla
gösterilmiştir.
C. Hipoglisemi
ve Kognitif Bozukluklar
Tekrarlayan
orta ve ağır şiddetli hipoglisemi, diyabette kognitif bozuklukların bir
etiyolojisi olarak görülmüştür. Bu, diyabetin yol açtığı mikrovasküler
komplikasyon riskini asgarileştirmek için gereken glisemi düzeyine ulaşma eforu
arttıkça, hipoglisemi riski yoğunlaştığı için önemlidir (56-58). The reason for
severe hypoglycemia secondary to intensive insulin management is complex and
multifactorial, Aşırı insülin yönetimine bağlı ağır hipogliseminin sebepleri
karışık ve çok faktörlüdür, ama DCCT esnasında toplanan verinin analizinin
gösterdiği gibi (59), tip 1 diyabetli
hastaların yoğun insülin yönetiminden
önceki başlangıç zekaları, daha sonraki hipoglisemi episodlarına işaret etmez.
Akut hipoglisemi episodlarında, anlık sözel hafıza performansı,
anlık görsel hafıza, çalışma hafızası, geciken hafıza, görsel motor beceriler,
görsel uzamsal beceriler ve küresel kognitif disfonksiyonların hepsi (60,61)
kötü biçimde etkilenir. Daha yakın bir zamanda yapılan çalışmada, tip 1
diyabetli hastalarda, gelecek hafıza (yani “hatırlamayı hatırlamak”) ve ani ve
geciken hatırlama hipoglisemiye bağlı olarak kötü etklenmiştir ve bu da
hatırlama ve öğrenme/tutma ile ilgili etkilerin hipoglisemi anında olduğunu
savunur (62). Enteresan bir biçimde, bazı çalışmalar, hipogliseminin farkında
olan ve olmayan hastalar arasında, düzenleme karşıtı hormonların etkisi
hipogliseminin farkında olan hastalarda daha hızlı reaksiyon gösterirken glikoz seviyesi yükselse de; reaksiyon süresi(63), hafıza (62) ve genel
kognitif performans (61) arasında fark olmadığını göstermiştir.
Kognitif
zayıflık hipoglisemi esnasında oluşsa bile, öglisemi esnasında devam eden
kognitif fonksiyonlarda, tekrarlayan hipogliseminin etkisi daha az açıktır. Araştırmalar,
şiddetli hipoglisemi geçmişi olan tip 1 diyabetlilerle (şiddet kasılma, koma
veya yardım ihtiyacı olarak tanımlanır) karşılaştırılan şiddetli hipoglisemi
geçmişi olmayan hastaların, daha iyi sözel IQ puanı (14, 64), tam IQ puanı (14,
20, 64), dikkat (20), sözel beceriler (11), kısa dönem hafıza, sözel hafıza
(17), tetikte olma (65) ve görsel uzaysal hafıza (8, 18) becerileri
sergilerdiklerini göstermiştir. Fakat bu “anormallik”lerin bazıları, çözülmesi istenen görevlerin, daha yavaş
fakat kararlı çözülerek isabet kaybının önlenmesi olabilir (66). Daha yakın bir
zamanda, 17 yaşındaki tip 1 diyabetli bir hastanın DCCT muayenesinde (15),
şiddetli ve birden çok hipoglisemi episodlarıyla azalan kognitif fonksiyonlar
arasında bir ilişki bulunamamıştır. Although the DCCT follow-up has been
regarded as a landmark study that provides reassurance to diabetologists and
patients, DCCT muayeneleri, diyabet uzmanlarına ve hastalara güven sağlayan
çığır açan bir çalışma olsa da, DCCT’nin hastaları “şiddetli hipglisemi” ve
kontrol grubu olarak ayırmaması gibi limitleri de göz önüne alınmalıdır (bu
ayırım mantıken imkansız olmakla kalmaz etik olarak da doğru değildir). Şiddetli hipoglisemi ve kognitif disfonksiyon
arasındaki bağın yokluğu diğer çalışmalar tarafından olduğu gibi (23, 68), veri
analizi tarafından da doğrulanmıştur (22). Fakat, not olarak, hipogliseminin etkilerini
inceleyen bir çok veri analizi, genç ve orta yaşlı hastalara odaklanır;
yaşlılar üzerinde hipogliseminin etkisi hakkındaki veri eksiktir.
Bazı çalışmaların kognitif fonksiyonla sık hipoglisemi arasında
bir bağ bulup diğerlerinin bulmamasının sebebi, bazı çalışmaların denek olarak
diyabete erken yaşta yakalananları da içermesi olabilir. 5 yaşından önce
diyabeti olan hastalar, 5 yaş sonrasına göre daha şiddetli (genelde kasılmalar
eşliğinde) ve daha sık hipoglisemi episodları yaşayabilirler; bu daha genç
hastaların daha kötü kognitif fonksiyonları olduğu bulunmuştur (9,18,72,73). Hipogliseminin şiddeti ve genç beyinlerin
yaralanmalara açık olması bu farkı açıklar (9, 74). Sonuçlar arasındaki farka
bir diğer açıklama da hipoglisemyası fazla olan deneklerin daha sıkı glisemik
kontrolü olduğu bunun da hipoglisemiden kaynaklı nörokognitif zarara sebep
olabileceğidir. Bu, hipoglisemi episodu daha sık olan çocukların (70 mg/dl)
daha az kontrol edilen diyabetli çocuklara oranla, aslında neden daha yüksek
hafıza ve sözel skorlara ayrıca daha iyi akademik seviyeye neden olduğu
hakkındaki Kaufman ve diğerlerinin (17) yaptığı çalışmanın en büyük
olasılıklarından biridir.
D. Bölüm
Özeti
Açıkça görülüyor ki, tip 1 ve 2
diyabetli hastalarda kognitif bozukluklar üzerine çok araştırma yapılmış. Sonuçlar
tutarlı olmasa ve birçok açık bulunsa bile, bazı sonuçlar çıkarılabilinir. Tip
1 hastalarında, bilgi işlem hızı, psikomotor açıklar, dikkat, zihinsel açıklık
ve görsel idrakta ve Tip 2 hastalarında ise hafıza, psikomotor hızı ve düşük ön
lob/ yönetim fonksiyonlarında düşüş ve bozukluk gözlemlenmiştir. Gençlerde
şiddetli hipoglisemik episodlar kognitif disfonksiyonlara katkı sağlayabilir;
fakat, hastalar yaşlandıkça, episodların azalan bir etkisi olduğu görülüyor. Son
olarak, iyileşen diyabet kontrolü ve azalan diyabetik komplikasyonlar, tip 2
hastalarda tip 1 hastalardan daha açık olsa bile kognitif disfonksiyonlarda
azalmayla doğru orantılı.
However,
some questions remained unanswered. Fakat bazı sorular hala yanıtsız.
Öncelikle, nörokognitif test sonuçlarında görülen kognitif sorunların
profesyonel veya sosyal herhangi elle tutulur bir açıklığa sebep olduğu
bilinmiyor. Profesyonel ve sosyal aktivitelerin öznelliği göz önüne
alındığında, bu soruyu yanıtlamak zor olacaktır. Ayrıca, veriler
hipergliseminin kognitif sorunlara pozitif etkisini vurgulasa da, bu etkinin
büyüklüğü ve kişinin bu etki için ne oranda hiperglisemik olması gerektiği
meçhul. Son olarak, hafif nörokognitif sorunların, açık bunamaya ilerleyip
ilerlemeyeceği belli değildir. EDIC, DCCT ve ACCORD gibi, büyük, rastgele ve
kontrollü testler, umarız ki bu son iki soruya cevap aramaya devam ederler.
III. Diyabette
Kognitif Bozuklukların Patofizyolojisi
Diyabetli
hastalarda, kognitif bozukluk gelişiminin altında yatan patofizyoloji tam
olarak aydınlatılmamıştır. Hiperglisemi, vasküler bozukluklar, hipoglisemi,
insülin direnci ve amiloid çöküntüsü gibi farklı durumun sebepsel rolü
hakkında, kanıtlarıyla beraber birçok hipotez vardır (Şekil. 1). Although
further research into each of these candidate mechanisms is necessary Bu farklı
aday mekanizmalar için daha detaylı araştırma gerekse de, bu faktörlerin bir
birleşimi, hastanın diyabet türüne, komorbidlere, yaşa ve terapi tipine göre,
kognitif bozukluğun sebebi olabilir.
 |
Diyabette Kognitif Bozukluklar
 |
 |
 |
Apoε4 Allele
Eksikliği
Resim 1.
Diyabette görülen kognitif bozuklukların muhtemel mekaniksel yardımcı
faktörlerinin özeti.
A. Hipergliseminin rolü
Bölüm
II.A ve II.B de incelendiği gibi hem tip 1 hem 2 diyabetlilerde
hiperglisemi kognitif fonksiyonlarda anormalliklerle ilişkilendirilmiştir.
Fakat, hipergliseminin düzenlenebileceği mekanizmalar açık değildirDiğer
organlarda, hiperglisemi, poliol yolak aktivasyonu, glikasyon sonucu oluşan
maddelerde artım (AGEler), protein kinazı Cnin diyasilgliserol aktivasyonu ve
heksosamine yolunda artan glikoz manevrası (75-78) gibi mekanizmalarla
organların fonksiyonlarını değiştirir. Bu mekanizmalar beyinde operatif
olabilir ve böylece diyabetli hastalarda belirlenen kognitif fonksiyonların
değişimini tetikleyebilir.
Hipergliseminin sinir
dokularındaki poliyol yolak boyunca çözülümü arttırdığı uzun zamandan beri
biliniyor. Streptozotosin kürü uygulanan farelerde (glikoz konsantrasyonu 27.4
± 0.3 mmol/litre, kontrol farelerinde . 5.9 ± 0.1 mmol/litre), kraniyal
sinirde, siyatik sinirde, serebral kortekste ve retinadaki sorbitolde artış
ölçülmüştür. Bu artış, hayvanlar aldos reduktaz inhibitör tolerstatıyla tedavi
gördüklerinde önemli ölçüde azaltılmıştır (79). Streptozotosin kürü uygulanmış
farelerle (HbA1c 7.9 ± 0.3 vs. 3.3 ±
0.0 kontrol fareleri) ilgili başka bir
çalışmada ise, bir aldos reduktaz inhibitörü olan sorbinil uygulanan farelerin
beyin dokusu sorbitol birikiminde azalma ve hiperglisemik farelerde normalde
görülen kognitif fonksiyon düşüşlerinde düzgünleşme görülmüştür (80) . Whether Bu
yolağın diyabetli insanlarda da nörokognitif disfonksiyonlara etki ediğ
etmediği bilinmiyor.
Ayrıca, AGE ve AGE reseptörlerinin
(RAGEler) de diyabete bağlı serebral komplikasyon gelişimlerindeki rolü meçhul.
Daha önce kognitif kayıp göstermiş diyabetli farelerde (32% HbA1c vs. kontrol farelerinde 12%),nöron
ve gliyal hücrelerde RAGElerin belirmesinde artış ve beynin beyaz dokusu ve
miyelinde hasar bulunmuştur (78), bu da serebral disfonksiyonların gelişiminde
(81) RAGElerin olası rolüne işaret eder. İnsanlarda, diyabetli ve Alzheimerlı
hastalarda, sadece diyabetli hastalara oranla, ölüm sonrası beyin parçalarında
daha fazla N-karboksilmetilisin (bir tip AGE) kalıntısı bulunmuştur (82). Fakat
bir diğer otopsi çalışması, Alzheimirli hastalarda görülene benzer, AGE benzeri
glise protein bakımından zengin nörofibrilar düğüm ve senil plak oranında,
diyabetli ve kontrol grubu arasında bir fark bulmakta başarısız olmuştur (83).
Hayvan modelleri üzerinde yapılan deneyler, hiperglisemi ve
diyabetin serebral fonksiyonlar üzerine etkisinin AGE sebepli beyin
yaralanmaları aracılığıyla olduğu hipotiezi hakkında sınırlı kanıt sunuyorlar. Tüpte,
bovinlerin mikrovasküler endotelial hücrelerine eklenen AGEler, hem MRNA
faktörü dokulara (kan pıhtılaşmasını başlatır) hem de reaktif oksijen
türlerine, özgül radikal temizleyici edaravone sayesinde upregulasyon şekilde
etki eder (84) . Buna ek olarak, farelerde bir odaksal serebral iskemi
modelinde, AGElerin karışımı sererbral enfarktüs boyutunu arttırmıştır fakat,
bir AGE eş birleşeni inhibitörü olan aminoguanidine kürü enfarktüs boyutunu
azaltmış (85).
Birkaç
araştırmacı, diyabette kognitif bozukluk gelişiminde, protein kinaz C’de
diasilgliseral aktivasyonu ve artan glikoz manevrasının rolünü incelemiştir. Beyinde
protein kinaz C ifadesi, tedavi edilen diyabetli fareler ve kontrol farelerine
göre (ortalama kan şekeri, 6mmol/litre) tedavi edilmemiş farede daha yüksek
çıkmıştır (ortalama kan şekeri, 15mmol/litre)
fakat başka bir çalışma diyabetli farelerde (ortalama kan şekeri,
17mmol/litre) kontrol fareleriyle karşılaştırmada (ortalama kan şekeri 6.4mmol/litre)
protein kinaz C aktivitelerinde artış bulamamıştır (87). Heksozamin yolağının
muhtemel rolü üzerine destekleyici kanıt, heksozamin yolağı sayesinde üretilen
bir N-asetilglukosamin polimeri olan serebral şitin üzerine yapılan enteresan
incelemede, otopsi esnasında bu maddenin Alzheimerli hastalarda artmasından
gelir (88). Eğer diyabet kaynaklı hiperglisemi glikozun yolunu şitin üretimine
doğru değiştiriyorsa, bu molekülün toplaşımının kognisyonda anormalliklere yol
açacağı muhtemeldir..
Hipergliseminin
ayrıca, reaktif oksijen türleri, bilhassa superoksit, artışı sayesinde organ
hasarlarına sebep olabileceği iddia edilmiştir, bu da poliyol yolak
aktivasyonunda, AGElerin oluşumunda, protein kinaz C aktivasyonunda ve
heksosamin yolakta glikoz manevralarında artışa sebep olabilir (76). Aragno ve
diğerleri (89), streptozotosini farelerde diyabeti arttırmak için kullanarak
(kan şekeri 20.72 ± 2.25 vs. kontrol farelerinde 6.04 ± 0.64 mmol/litre)
RAGElerin, fare beyinlerinde galestin-3 (bir proaterojenik molekül) ve poliyol
yolağı aktivasyonunda artışa sebep olduğu fakat glikoltik enzim
gliseradehid-3fosfat dehidrojenaz aktivitesinde düşüşe sebep olduğunu bunun da
superoksit seviyesinde yükselişi vurguladığını göstermişlerdir. Bir
proinflamatuvar gen göstergesi olan ve AGEler tarafından kontrol edilen
Çekideksel faktör KB transkripsiyon faktörleri ve RAGElerle bağlanabilen ve
beyin zedelenmesi göstergesi olan S-100 proteini bu hayvan modelindeki
hipokampusta upregulasyona uğramıştır fakat diğer bölgelerdeki etki
gözlemlenmemiştir. Bu veri, oksidatif gerilimin nöronal zedelenmeye sebep olan
bir dizi olayı tetikleyebildiğini iddia eder. Enteresan bir şekilde, bir
adrenal androjen ve antioksidan olan dehidropiyandrosteron, bu değişimleri
büyük ölçüde azaltır bu da araştırmaya değer potansiyel bir terapi olarak öne
sürülebilir.
Hiperglisemi tarafından başlatılan organ zedelenmelerine ek
olarak, diyabetlilerde gözlemlenen
değişikliğe uğramış nörotaşıyıcı fonksiyonları da kognitif bozukluklara katkıda
bulunabilir. Diyabetik farelerde (kan şekeri 28.6 ± 1.1 vs. kontrol
farelerinde 6.3 ± 0.2 mmol/litre), öğrenme bozukluklarına etki edebilecek,
nörotaşıyıcı N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörü bakımından zengin nöronlarda
sinaptik kuvvetin hareket-bağımlı uzatılmış iyileşmesi olarak tanımlanan uzun
dönemli potansiyasyonlarda da bir değer kaybı vardır (90) . Diyabetli
hayvanların beyinlerinde, düşen asetilkolin (91), düşen serotonin devri (91),
düşen dopamin aktivitesi ve düşen norepinefrin (86, 92) gibi diğer nöorkimyasal
değişimler de gözlemlenmiştir. Enteresan olarka, bu değişimler insülinle
beraber tersine dönmüştür. Öne sulunan hipotezlerden biri, düşük kontrol edilen
diyabetli hastalarda görülen yükselen ve düşen glikoz seviyesinin
nörotransmiter fonksiyonlarını kötüleştireceğidir (92).
B. Vasküler
Rahatsızlıkların Rolü
Diyabetli hastalarda trombotik
felç riki 2-6 kat fazladır (41, 93) ve vasküler rahatsızlıklar uzun zamandan
beri bu hastalarda kognitif bozukluklara etken olarak hipotez edilmişlerdir.
Uzun zamandır tip 1 diyabeti olan hastaların otopsi çalışmalarında, vasküler
rahatsızlığa bağlı, beyin dejenerasyonu, psüdokalsinosis, kranyel sinirde ve omurilikte demiyelinasyon
ve sinir fibrozu (94, 95) değişimler görülmüştür Diyabetli hastaların
beyinlerinde, diyabetik mikroanjiyopatinin göstergesi olan kılcal zar
kalınlaşması bulunmuştur (96). Diyabetli hastaların ayrıca zenon kullanılarak
ölçülen serebral kan akışı küresel oranlarında düşüş bulunmuştur ve bu düşüşün
şiddeti hastalığın müddetiyle orantılıdır.Fakat çalışmada kan şekeri seviyesi
kontrol edilmemiştir (dağılım 3.1–21.2; ortalama, 8.8 ±
4.74 mmol/litre) (97). Enteresan
bir şekilde, diyabetli hastaların serebral kan akışı, Alzheimer’lı hastalarınki
ile benzer olduğu görülmüştür (92). Diyabetli hastalar üzerine bu gözlermler,
strep-tozotosin tedavisi görmüş ve kronik hiperglisemisi olan (ortalama plazma
glikoz, yaklaşık 29 mmol/litre) fareler üzerine yapılan çalışmalarla da
desteklenmiştir (98). Diyabetli hastalarda görülen tromboksan A2
reseptörlerinin uyarılmasıyla birleşen serebral kan akışının, serebral
damarların yeterince vasolide olmasını engellenmesine katkısı olabileceği bunun
da iskemi şansını arttırabileceği hakkında fikir üretilebilir. İskemi ve
hiperglisemi beraber bulunduklarında beyne ciddi zararlar üretebilir. Serebrovasküler
bir olay esnasında kan şekeri seviyesinde çok hafif bir yükseliş bile
(8.6mmol/lite den büyük) klinik iyileşmede daha kötü sonuçlara sebep olur (99).
Hipergliseminin iskemik zararı tetikleyebileceği bir potansiyel mekanizma
laktat birikimdir. Hiperglisemi, laktatın substratını arttırarak hücresel
acidosize sebep olabilir ve bu da zedelenmeleri kötüleştirir (93). Diğer bir
mekanizma ise hiperglisemi ve iskemi ortamındaki glutamat birikimidr (100). Tetikleyici bir aminoasit ve nörotransmiter
olan glutamatın beyinde sinirsel zedelenmeye yol açtığı gösterilmiştir (101).
Tam
mekanizması bilinmese de, tip 1 diyabetlilerde C-peptid eksikliği, endothelium
üzerindeki hareketleri sayesinde kendi başına kognitif arızaları
kötüleştirebilir. Bu konu hakkında kanıt, C-peptid seviyesinin normal
seviyelere çıkarıldığı yerlerde normalleşen kognitif fonksiyon ve düşük
hipokampal apoptpsis (102) görülen fare deneyleridir (kan şekeri yaklaşık 23
mmol/litre). Fakat bunun insalarla ilintisi belli değildir çünkü tip 1
diyabetli insanlar hipokampal atropi geçirmez (103).
C. Hipogliseminin
rolü
Bölüm II.C, de de bahsedildiği gibi, tekrarlayan
hipoglisemi episodlarının kognitif bozukluklara etkisi olup olmadığı
tartışmalıdır ve bu büyük ihtimalle hastanın yaşıyla ilgilidir. Fakat, eğer şiddetli hipoglisemi uzun sürerse,
beyin zedelenmesi ve ölüm olacağı konusunda herhangi bir şüphe yoktur (93,
104-106). Birçok endokrinolojistin, şiddetli hipoglisemi geçiren (2mm) fakat
hiç kalıcı hasar olmayan veya çok az olan hastalarla kişisel deneyimi olmuştur.
Bu büyük ihtimalle, düşük kan seviyesi esnasında glikometrede arızalar (107),
şiddetli hipoglisemide yetersiz zaman veya hastanın glikojen depolamasının
değişkenliğiyle bağlantılıdır. Buna bağlı, hayvanlarda, 30-60 dakika glikoz
seviyesinin 0.12 ve 1.36 mmol/litre arasında olduğu durumlarda, nöronal nekrosisin, aspartatta ekstahücresel
artışlar, alkalemi ve sinirsel enerji bozukluklarıyla beraber geliştiği ve
sonunda düz bir elektroensefalografa (EEG) sebep olduğu gösterilmiştir (105,
106). Korteks, bazal gangliya ve hipokampus, hipoglisemi sebebiyle ölen
hastalarda yapılan otopsilerde bu bölgelerde bulunan laminar nekroz ve gliyozla
birlikte en zayıf bölgeler olarak görünür (104). Hipoglisemiye bağlı olan
ölümlerede yapılan diğer otopsi çalışmalarında, serebral kortekste çok odaklı
veya dağınık nekroz ve gangliyon hücrelerinde kromatolis olduğunu göstermiştir
(108). Hayvanlarda, hipoglisemiye bağlı zedelenmelerin, astrosit ve
oligodendrositleri atladığı sinir seçiminde selektif davrandığı görülmüştür
(92). Sezgilere aykırı olsa bile, sinirsel ölüm için gereken zaman, beyin
lobları arasında asimetrik olabilir ve şiddetli uzun hipoglisemilerde,
hipoglisemik beyin zedelenmesiyle iskemi arasındaki farkın klinik olarak tespit
edilmesini engelleyebilir (105). Bazıları, hipoglisemiye bağlı sinirsel
zedelenmenin NMDA reseptörü bir alt tip olan tetikleyici nörotransimeterlerin
aşırı çalışması sonucu oluştuğunu iddia etmişlerdir (109). Enteresan olarak, sinirsel nekrozu önleyen bir
NMDA reseptör karşıtının varlığının gösterilmesi, hipoglisemiye bağlı beyin
zedelenmesine potansiyel bir terapiyeişaret eder (110). Bu tarz bir terapi,
bilhassa hipoglisemik serebral komplikasyonlara açık tip 1 diyabetli çocuklar
için yararlı olabilir. Ayrıca, hafızaların kuvvetlendirilmesinin oluştuğu erken
gece uykusunda olan hipoglisemi ile
kognitif bozukluklar arasında bir bağ olabilir. Öglisemide bir gece uyuyan
kişilerin test sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, kontrol denekleri ve tip 1
diyabetli denekler, erken uykularında kısa, göreceli hafif bir hipoglisemik
kasılmadan sonra (2.2 mmol/litre) daha kötü bildirimsel hafıza (doğruların
hafızası) skorları sergilemiştlerdir (111). Fakat, uyku hipoglisemisinde uyku
devresinin sonraki vakitlerinde gelen hipogliseminin oluştuğu birkaç diğer
çalışmada hiçbir nörokognitif bozukluk görülmemiştir. (112,113)
D. İnsülin Direnci ve
Amiloid’in rolü
İnsülinin serebral metabolizma ve
fonksiyonları üzerine olan araştırmalar hala gelişse de, bu alandaki muhteşem
araştırmalar son 20 yılda bize çok bilgi sağladı. Tarihsal olarak, beyin
insülinden bağımsız bir organ olarak düşünülmüştü; fakat, bir çok yeni bulunan
kavram bu yargıyı sorguladı. Fare beyninde, insülin alıcıları ve mRNA
ifadelerinin ve buna bağlı olarak, hipotalamus, hipokampus, serebellum,
piriform korteksi ve amigdalanın da, in
situ hibridizasyon ve imünokimya kullanılarak yapılan incelemeleri,
bunların beyinde geniş bir şekilde yayıldığını gösterdi (114,115).. İnsüline
duyarlı glikoz taşıyıcısı 4 (GLUT4), pituiter, hipotalamus ve medulla gibi
belli alanlarda bulunmuştur (116). GLUTx1 olarak da bilinen GLUT8 de, bilhassa
hipokampus, hipotalamus, serebellum ve omurilik soğanında bulunmuştur (117).
GLUT8’in GLUT4’e benzer özellikleri vardır ve beyin dahil bazı murin
dokulardaki insüline(118) tepki olarak artar ( 119). İnsülin reseptörleri ve
insüline duyarlı glikoz taşıyıcılarına rağmen, insülinin serebral glikoz
metalizması üzerindeki etkisi hala belirsizdir. Bizim laboratuarımız dahil
birçok laboratuar, insülinin insanlardaki glikoz metabolizması üzerine olan
etkisini göstermeyi başaramamıştır (120-122). Fakat, flurodeoksiglikoz posizyon
emilim tomografisi (PET) kullanan diğer labouratuarlar, deneklerdeki düşen
çevresel insülin direncinin(124) etkisi olan, insanlarda (123) hiperinsülinemi
durumundaki beyin glikoz metablozmasında ciddi bir artış tespit etmiştir. İnsülinin
serebral glikoz mekanizması üzerine tartışma devam etse de, tip 2 diyabetin
başlangıcında önemi olduğu uzun zamandır bilinen insülinin Alzheimer
hastalığının patojeni üzerine bir rolü olduğu hakkında artan kanıtlar vardır.
Alzheimer hastalığının
klinik tanısı, hafızada ve diğer bir
başka kognitif sosyal veya mesleki sorunda önemli derecede ilerleyen ve devamlı
bir düşüklükle yapılır (125) . Alzheimer hastalığının yaygınlığı, tip 2
diyabetli ve insülin dirençli hastalarda kontrole oranla, birçok araştırmada
(37-43, 47) 1.2-1.7 kat daha fazla olduğu ortaya çıkmıştır fakat her araştırma
için bu geçerli değildir (126-128). Çalışmalardaki bu farklılığın sebebi
incelenen nüfusla ilgili olabilir. Alzheimer hastalığı ve insülin direnci
arasındaki ilişki inceleyen çalışmaların hepsi genel nüfus içinden daha yaşlı
nüfus üzerine çalışmışlardır. Bir ilişki bulamayan çalışmalarda ise, veri daha
dar tanımlanan bir nüfustan, mesela apolipoprotein E tip 4 (APOE-84) allelenin
yüksek olduğu veya erken Alzheimer başlangıcının yüksek olduğu nüfustan
seçilmiştir. Enteresan bir şekilde, tip 2 diyabet Alzheimer hastalığı görülen
nüfusta çok daha yaygındır (129). Alzheimer hastalığı ve tip 2 diyabetli
hastalar arasındaki ilişkinin beyin fonksiyonlarında zayıf metabolik kontrolü
veya insülin ve insülin direncinin gerçek etkilerini yansıtıp yansıtmadığı
belli değildir. Alzheimer hastalığı ve normal glikoz toleransı olan hastalar,
kontrollere kıyasla oral glikoza tepki bakımından daha güçlü insülin salınım
tepkimesine sahiptir (130-131). Bazıları, insülin direncinin beynin kendisinde
oluştuğu ve sporadik Alzheimer hastalıklarında (132) sinirsel insülin
reseptörlerinin duyarsızlaşmasının önemli bir rolü olduğunu savunmuşlardır.
Böyle bir konsept, kontrollere kıyasla, Alzheimer hastalarının,
serebral spinal sıvılarında hızlanan kondisyonlar altında yükselen
konsantrasyonun (131) yanı sıra temporal ve okipital bölgedeki insülin alıcısı
yoğunluğunda artış ve tirosin kinas aktivitesinde (insülin bağlanmasına karşı)
bir azalma hakkındaki gözlemlere de desteklenmiştir (133). Fakat diğerleri,
Alzheimer hastalarının, serebral spinal sıvısındaki insülin seviyesinde bir
düşüş bulmuş ve bunu kan beyin bariyerinde insülin taşımasında bir bozulma veya
merkezi insülin aksiyonu yerine geçen artan insülin katabolizmasına
bağlamışlardır (134).
İnsülin
direncinin kognitif fonksiyonları nasıl değiştirebileceği hala meçhul fakat,
nörotaşıma ve hafıza formasyonundaki değişimler hipotezlerle belirtilmiştir. Merkezi
kolinerjik aktivitede düşüklüğün Alzheimer hastalığı patojenine katkısı
olduğuna inanılıyor (135), ve enteresan bir şekilde, streptozotsinle başlatılan
diyabeti olan farelerde, kontrol farelerine oranla asetilkolin salınımı ve
üretiminde bir vardır (91). Skopolamin tarafından kolinerjik aktivitenin
engellendiği fareler, glikoz tedavisi tarafından düzeltilebilecek amnezi ve
hiperaktivite yaşarlar (136, 137). Endojen insülin seviyesinde artışın
yaşandığı veya Alzheimer hastalığı olan hastalarda insülin yönetiminin de
glikoz tedavisi, muhtemelen kolinerjik aktiviteyi değiştirdiğinden ötürü
davranışta değişime yol açtığı görülmüştür (138). Bu çalışmalarda, Alzheimerlı
hastaların, hiperglisemi veya hiperinsülinemik öglemik kasılmalar esnasında
deklaratif hafızalarında bir artış gösterilmiştir (138, 139). Dahası, hafıza
sorunu yaşayan ve Alzheimer’lı hastalarda, periferal glikozda veya insülin
seviyesinde etkisi olmayan ama daha önce merkezi sinir sisteminde insülin seviyesini
arttırdığı gösterilen, intranazal insülin yönetiminden sonra, sözel hafızada
iyileşme olmuştur (140). Kolinerjik aktiviteye etki etmenin yanında, diyabet ve
insülinin, karşıt şekillerde etkilenimde uzun dönem etkileri olabilir. Uzun
dönem potensiyalizasyon, hafızaların oluşmasında çok önemlidir ve insülin
olduğunda fazlalaşan bir süreç olan NMDA reseptör aktivasyonu tarafından
başlatılır (141). Fakat, diyabetli fareler ve varsayılan göreceli insülin
eksikliği elektrofizyoloji tarafından ölçülen hipokampütsteki uzun dönem
potensiyasyonu azaltmıştır (90). Uzun dönem potensiyasyonun düşüşünde
bekleneceği gibi, insüline maruz kalmış farelerin hipokampal nöronları spontane
ateşleme inhibisyonu göstermişlerdir (142). Enteresan bir şekilde, Alzheimer’lı
hastalarda, PET ile ölçülen serebral glikoz alımında düşüş vardır (143-145) ve,
otopsi çalışmalarının gösterdiği gibi beyin mikro damarlarında, frontal
kortekste, hipkampusta, kuyruklu nükleusta, paretyal, okipital ve temporal
loblarda, kontrollere kıyasla glikoz taşıyıcısı sayısında düşüş vardır
(146,147) . Muhtemelen, glikoz alımında düşüş bu hastalarda insülinin
hipokampal fonksiyonları nasıl kontrol ettiği üzerine direk bir etkisi vardır.
İnsan kognisyonunda glikoz ve insülinin göreceli rolünü araştıracak gelecek
deneyler bu ilişkileri açıklamak için şarttır.
İnsülinin
kognitif fonksiyonlar üzerine etkisi diyabet veya Alzheimer hastalıkları
olmayan kontrol deneklerinde de incelenmiştir. Bizim laboratuarımızda kontrol
deneklerine bir insülin karışımı olan hiperinsülinemi enjekte etmenin hafıza
tetiklemelerine ikincil olan pareytal alan P300 amplitüdünü azalttığını
keşfettik (148). Diğer çalışmalar, hiperinsülimi ortamında artan uyanıklık,
hafıza ve seçici dikkat buldular (149, 150) fakat, demans ve diyabeti olmayan
deneklerde 8 haftalık intranazal insülin tedavisi, gecikmiş hatırlama, iyileşen
duygu durumu ve güven, ve düşen ögke oranını iyileştirdi (151) . Bu çalışmalar
ışığında, Alzheimer hastalığında, cerebral insülin direncinin hafızayı
çalıştırmak için daha yüksek insülin seviyelerine ihtiyacı olduğu hipotez
edilmiştir (46, 152). Bu hastalarda serebral insülin daha yüksek olsa da,
insülin direncini karşılamaya yeterli olmayabilir. Fakat bu, hiperinsülineminin
direkt olarak kognitif fonksiyonları yükselteceğini kanıtlamaya yetmez. Hiperinsülinemi,
epinefrin salınımını tetikleyebilir ve hem insülin hem epinefrinin laktatı
arttırdığı kanıtlanmıştır (153). Buna nazaran laktat beyin metabolizmasında bir
enerji kaynağı olarak kullanılabilir (154, 155) fakat Alzheimer’lı hastalar
için laktat terapisinin yararları henüz kanıtlanmamıştır (156).
İnsülin direnci ve tip 2
diyabet kognitif bozukluklara 3 dolaylı mekanizmayla etki edebilir. Öncelikle,
tip 2 diyabetli hastalarda kognitif bozukluk, inflamtuvar işaretlerle
orantılandırılmıştır ve yüksek inflamasyon Alzheimer hastalığının veya
makrovasküler hastalıkların gelişiminde rol oynayabilir.. Bir araştırmada,
metabolik sendromlu, yüksek C-reaktif proteinli ve yüksek IL-6 sı olan
hastaların, düşük kognitif fonksiyonları olduğu fakat metaolik sendromlu ama
inflamatuvar işaretleri olmayan hastaların kontrollerle aynı oranda kognisyona
sahip olduğu bulunmuştur (47). Tip 2 diyabetli hastaların C-reaktif protein,
a1-antikimotripsin, IL-6 ve hücrelerarası adezyon molekülü 1i de içeren yüksek
inflamatuvar işaretlerinin kontrol nüfusundan fazla olduğu biliniyor (157). Bu
buluşlar, insülin direnci ve Alzheimr hastalığının ortak bir patofizyoloji
paylaştığı olasılığını arttırıyor çünkü Alzheimer hastalığı olan hastalar da
inflamatuvar işaretler gösterir (158, 159)..
İnsülin
direnci ve tip 2 diyabetin kognitif bozukluklara dolaylı etkisi olabilecek bir
ikinci olası mekanizma da hipotalamik pituiter-adrenal aksiste bozulmalar
üzerindendir. Kontrollere oranla yükselen serum kortizoluyla birlikte, tip 2
diyabeti olan hem hayvanlar (160) hem insanlar (161), hipotalamik hormonal
pituiter-adrenal aksislerinde yukarı doğru çıkışa sahiptir. Bir
başka araştırmada, hiperkortizoleminin kognitif bozukluklara yol açtığı
bulunmuştur. Stres durumlarını taklit etmesi için deksametason (162),
kortikosteron (163) ve hidrokortizon (164) tedavisi uygulanan sağlıklı
insanların hepsi hafıza testinde daha kötü sonuçlar almışlardır. Sağlıklı yaşlı
hastalar üzerinde bir çalışmada, daha yüksek serum kortizol seviyesi olanlar
hafıza ve dikkat testlerinde daha kötü sonuçlar almışlardır (165). Buna ek
olarak, Cushing hastalığına sahip hastalar, kontrollere oranla hafıza, dikkat,
anlamlandırma ve konsept oluşumu testlerinde daha kötü sonuçlar almışlardır (166),
bu da Cushing hastalığı sahiplerinde, PET taramalarında görülen serebral glikoz
metabolizmasındaki ciddi düşüşe bağlanabilir. Bu çıkarımlara destek,
glükokortizoidlerin yapısal zarara yol açtığı ve hipokampustaki sinir
fonksiyonlarını düşürdüğü hayvanlar üzerine yapılan testlerdir (168-172) .
Bu bilgilere dayanarak, tip 2 diyabetin hipotalamik
pituiter-adrenal aksisinde artışa sebep olduğu ve hiperkortisolemyanın kognitif
bozukluklara sebep olduğ gerçeğinden yola çıkarak, tip 2 diyabetlilerde görülen
kortizol seviyesi yüksekliğinin kognitif bozukluklara etkisi olabileceği
söylenebilir.
İnsülin
direncinin dolaylı yoldan kognitif bozukluğu etkileyebileceği üçüncü muhtemel
mekanizma, Alzheimer hastalığında bulunan senil plankların oluşumunu insülin
direncinin tetiklemesidir. Hücrelerararası nörofibrilar saçaklar ve
B-amilodinden oluşan hücredışı senil plaklar Alzheimer hastalığının patolojik
işaretleridir (173-175). B-amilod, amiloid öncesi proteinlerin (APP) bir
segmentasyonudur ve nöronlarda B ve y sekretazları tarafından (177) üretilir
(176). B-amiloid zamanla insülin çözücü enzimler tarafından çözülür (178, 179).
Amiloid B-peptidleri RAGElere kendileri tarafından bağlanabilidir ve
mikroglial-sinirsel bozukluklarla oksidatif strese yol açar (81). Enteresan bir
şekilde, amiloid B-peptidleri, AGEler ve RAGEler, insan beyni bölümlerinde,
astrositleri kullanan imunohistokimya içinde yerleşir (180). Buna ek olarak,
insülin direncinin APP ve B-amiloid metabolizmasını etkilyerek serebral senil
plakların yükünü arttırdığı olasılığı hakkında artan kanıtlar vardır. İnsülin
direncinin APP metabolizması ve B-amiloid üzerindeki rolü, Craft ve diğerleri
tarafından açıklanmıştır (181). Denemelerinde, B-amiloid öncüsü olan APP plazma
seviyeleri, hiperinsülinemiköglemik kasılma sırasında, Alzheimer hastalığı ve
insülin direnci olan deneklerde daha düşüktür. Bu da iyileşen hafıza
testleriyle orantılanmıştır. Bu gözlemin muhtemelen bir açıklaması, insülin
direncinin, yükseltici serum ve olası doku insülin seviyesi sayesinde düzelecek
olan APP düşüşlerine sebep olmasıdır (181). Benzer çıkarımlar insülinin insülin
çözücü enzimleri upregule ettiği, böylece B-amiloid düşüşüne sebep olduğu,
farelerin hipokampal sinirlerindeki çalışmalarda da görümüştür (182). Fakat,
bütün çalışmalar bu hipotezle örtüşmez. Gasparini ve diğerleri (178)
tarafından, nöroblastoma hücre sınırlarının kullanıldığı bir çalışmada,
insülinin, insülin çözücü enzimler aracılığıyla salınım ve inhibisyonu
destekleyerek, hücrelerarası B-amilodlerde düşüşe ve hücredışı B-amiloid
seviyesinde yükselişe, sebep olduğu
görüşmüştür. Bu insülinin hafıza kayıplarına karşı koruyucu etkisi olduğuna
dair kanıtların birçoğuyla tezattır.
Fakat, hücredışı B-amilodilerin toplaşmasının Alzheimer hastalığında
önemli bir rolü olduğu genel kanı olsa da, diğer kanıtlar hücrelerarası
B-amiloidin patojenik bir rolü olduğunu iddia ediyor (183-185). Sonuçlar
çıkarılmadan önce, B-amiloid patofizyolojisi ve insülin hakkında daha fazla
araştırma yapılması gerekiyor.
Burada ilginç olan, B-hücre
kaybı ve sinir kayıplarının kalıntısı olan izlet amiloid atımı (186) ile
karakterleşen tip2 diyabetli hastalardaki pankreatik adacıklarının Alzheimer
hastalarında da görülmesi (187) ve izletlere ve sinirlere sırayla zehirli olan
bu özelliklerin benzelikleridir (189, 190). beyin ve pankreas otopsisine uygun
29 hastadaki izlet ve sinirsel B-amiloid yapısında hem pankreas hem beyinde,
bir nebze amiloid bulunmuştur (187) Bir başka çalışmada, Alzheimer’lı
hastalarda, Alzheimer’ı olmayanlara oranla, amiloid izleti otopsilerde daha
fazladır (129). İzlet ve sinirsel B-amiloidi arasındaki benzerliğe dayanarak,
hücre arasında protein taşınmasına (129) yardım eden kaperon proteinlerindeki
bir bozulmanın (191)da muhtemelen içerildiği bir ortak noktanın hem tip 2
diyabetli hem Alzheimer’lı hastalarda ortak bir patojen olabileceği konusunda
bazıları fikir sunmuşlardır . Tip 2 diyabetli fare deneyleri, (BBZDR/Wor), tip
1 diyabetinden daha fazla (BB/Wor) şekilde, APP ve B-amiloid ve B-sekretaz
artışıyla nöronlarda kayıbı da içeren Alzheimer patolojisinde bir artış
göstermiştir (192). Despite this compelling evidence linking insulin
resistance and type 2 diabetes mellitus to İnsülin diyenciyle tip 2 diyabeti
Alzheimer hastalığı ve patolojisine bağlayan bu ikna edici kanıtlara rağmen,
insanlarda gerçekleştirilen birkaç otopsi çalışması, diyabetli deneklerin yaşa
orantılı kontrollülerle kıyası, senil plak veya nörofibrilar düğümlerde bir
artış gösteremediler (83, 129) fakat, çalışmaların birinde senil plakların
yoğunluğu diyabetin süresiyle orantılıydı (129).
İnsülin direnci ve kognitif
bozukluklar arasındaki ilişki APOE-84 alelinin varlığı veya yokluğıyla
bağlantılı gibi görünüyor. APOE-84 aleli Alzheimer hastalığı vakalarında
artışla bağlaştılırsa da (193), insülin direnci sadece APOE-84 alelesi olmayan
Alzheimer hastaları için ciddi bir risk faktörü (39-134). Alzheimer hastalığı olup APOE-84 aleli olmayan
hastaların, hiperinsülinemik-öglisemik
kasılma evresinde, Alzheimerlı ve APOE-84 alelli hastalara veya Alzheimerı
olmayan ama APOE-84 aleli olan hastalara oranlara daha düşük glikoz kullanma oranları vardır. Alzheimer hastalığı
olup APOE-84 aleli olmayan denekler ayrıca, hiperinsülinemi evresinde daha iyi
hafıza skorlarına sahiptirler fakat bu durum APOE-84 alel pozitif denekler için
geçerli değildir (149, 181). Bu bilgiye dayanarak, insülin direnci/tip diyabet
ve APOE-84 alel pozitivitesi Alzheimer hastalığının gelişimi için farklı ve
değişik risk faktörleridir ve bu hipotez, diyabetlilerde daha az APOE-84 alele
görülmesi sebebiyle de desteklenir (128). Fakat, literatürde yine bir ayrılık
vardır: Honolulu-Asya yaşlanma çalışmasında, hem tip 2 diyabeti hem APOE-84
aleli olan deneklerin Alzheimer patolojisi ve demans için artan riskleri vardır
(43). Bu çalışma, Japonya asıllı Amerikalı erkekler için özel olarak
yapılmıştır bu yüzden, bu çatışmayı anlamak için multietnik denekler üzerindeki
çalışmalara daha fazla ihtiyaç vardır.
İnsülin
direnci ve Alzheimer hastalığı arasındaki ilişki araştırmacılar için o kadar
ilgi çekici oldu ki, peoksizom tetikleyici aktivasyonlu reseptör (PPAR)
agonistlerin diyabet olmayan hallerde Alzheimer tedavisinde kullanılıp
kullanılmayacağı önemli bir araştırma konusudur. Bu güne kadar, iki deneme katmanlı
rosiglitazonun Alzheimer’lı hastaların hafızalarında yararlı bir etkiye sebep
olduğunu gösterdi. 2005 yılında, Watson ve diğerleri (194) tarafından basılan
küçük bir çalışmada, rosiglitazonla 6 ay tedavi edilmiş hafif Alzheimerlı
hastalar, kontrollere oranla daha iyi hafıza ve seçici dikkate sahiptirler. 2006da
basılan çok daha büyük bir çalışma, APOE-84 aleli olmayan Alzheimer
hastalarının 6 aylık bir rosiglitazon kullanımından sonra, kognitif testlerde
iyileşmeleri olduğunu fakat APOE-84 aleli bulunan Alzheimer hastalarında
herhangi bir düzelme olmadığını göstermiştir (195).
Alzheimer hastalığının
patofizyolojilerinden, serum glikosortikoidleri (196), glial inflamasyonu (197,
198) düşüren, B-amiloid bazlı sinirsel bozulmaya karşı koruyan (199), B-amiloid
üretimini düşüren (197), B-amiloid degradasyonunu (196, 200) arttıran ve tau
proteinlerin fosforlanmasını azaltan (201) PPAR-y agonistlerinin etkisi üzerine
birçok öneri sunulmuştur. Enteresan bir şekilde, bütün bu veriye rağmen, klinik
deneylerde Alzheimer hastalarının rosigitazondan nasıl faydalandığı meçhuldur
çünkü çünkü bunun kan-beyin bariyerini aşmadığı görülmüştür (196). Bu veri,
PPAR-y agonistlerinin Alzheimerlı hastalarda yararları üzerine daha sonraki,
uzun dönem çalışmalara uyarı niteliğindedir. Fakat, deney gözlemcileri, yararları bu tedavilerin yeni belgelenen
kardiovasküler risklerini de göz önünde bulundurarak hesaplamalıdırlar (202,
203).
IV. Diyabetli Hastalarda
Kognitif Bozukluk Ölçümünde Modaliteler
İlerleme
olsa da, klinik ortamda diyabetli hastalarda nörokognitif bozuklukların
tespitindeki zorluk neden hiperglisemiye bağlı organ zedelenmeleri gibi
kognitif bozukluklar hakkındaki araştırmaların gelişemediğini gösterir. Uzun
bir süredir gözlemcilerin serebral fonksiyonları ölçtüğü birçok test yapımı
kognitif fonksiyon ölçümünde en önemli yol olmuştur. Testlerin yönetimi ve yapımı zor olsa da, bu bölüm ikide gösterildiği
gibi diyabet ve diğer hastalıklarda nörokognisyon ölçümü için çok yararlı
olmuştur. Fakat, bu testlerin
göreceli olarak yüksek özneler arası değişkenliği olması testlerin düşük
bozuklukları veya klinik öncesi hastalıkları tanımlayabilmesini olumsuz etkiler.
Ayrıca, beyin fonksiyonlarında diyabetin etkisini inceleyen birçok çalışma,
aynı psikolojik işlemleri inceleyen birçok nörokognitif test kullanır. Test sonuçları
uyuşmadığında, hangi testin sonucuna dayanarak çıkarım yapılacağı karışıktır
(204). Buna ek olarak, bütün nörokognitif testler eşit şekilde düzenlenmemiştir.
Birçok test, farklı popülasyonlarda denenerek “normal” ve “anormal” sonuçlar
belirlense de, diğer testlerin güvenilir bir veri kaynağı yoktur ve kabul
edilemez derecede küçük normlardadenenmiş, yanlış yönetilmiş veya iki veya daha
fazla tanı grubu arasında farkı ortaya koyamamışlardır (205). Son olarak, tanı
konulan herhangi bozukluk için hangi sinir yapılarının sorumlu olduğu konusunda
nörkognitif testler yararsızdır. Mesela, diyabetten bilhassa etkilenen işletim
hızı, dikkat ve görsel-mekansal işletim gibi konularda beynin beyaz maddesinin
önemi olsa da, testleri kullanarak bu bozukluğun beyaz mı yoksa gri maddede mi
olduğu anlaşılamaz.
TABLO.3: Diyabetli hastalarda kognitif
bozuklukların ölçümü için kullanılan modaliteler:
Nörokognitif testler
Uyandırılan tepki potansiyeli
EEG
MRI
FMRI
SPECT
PET
Nörokognitif
testlerdeki sınırlar yüzünden, diyabetli hastalarda kognitif fonksiyonları
ölçmek için birkaç modalite kullanılmıştır (Tablo 3). En eski modalitelerden
biri, farklı etkilerden sonra beyinde uyandırılan tepki potansiyeli gibi
elektriksel faaliyetleri ölçmek olmuştur. Anormal uyandırılan tepki
potansiyelleri başka şekilde görülmeyecek olan klinik duyarsal sinir kondisyonu
açıklarını gösterebilir (206). Mesela, flaş elektroretinografi, diyabetli
deneklerde retionpatinin oftalmoskopik işaretleri görülmeden önce deneklerin
retinasında düşüş potansiyeli göstermiştir (108). Ayrıca, gangliyon hücrelerden
kaynaklanan retinal uyarıya bakan örnek elektroretinogramı, diyabetli
hastalarda düşmüştür (108). Duymayla
ilgili tepkilerle ilgili sinirlerin de uyandırılan tepkileri anormaldir;
diyabetli hastalarda duymayla ilgili potansiyelde akustik yolakta bir hasar
görülmüştür (207-209). Hafızayla ilgili uyandırılan potansiyel de etkilenebilir
çünkü işitsel P300’e bağlı diğer olayların potansiyellerinde tip 2
diyabetlilerde diğer kişilere oranlar daha yüksek gecikmeler görülmüştür ki bu
da dikkat ve kısa dönem hafıza ile ilgili bozukluklarla ilişkilidir (210) . Diyabetli
hastalarda, merkezi somatosensoride uyandırılan tepkilerde de bir gecikme
görülmüştür (211). Tip ve tip 2 diyabete bakan başka bir çalışmada, görsel ve
somatosensori uyandırılan potansiyeldeki yavaşlayan geçlik, tip1 diyabetli
hastalarda görülmüştür fakat tip 2 diyabetlilerde görsel, somatosensori ve
beyinkökündeki işitsel uyandırılan potansiyellerde yavaşlayan geçlik vardır
(212). Bu araştırmada artan HbA1c, düşen kognitif performansa bağlanmıştır. Olaylarla ilişkili potansiyel de ayrıca
beynin hipoglisemiye adaptasyonunu tanımlamada yardımcı olmuştur.
Hipoglisemi esnasında, normal dnekler kognitif öncesi işlem ve algılamanın
başlangıcında bir gecikme yaşamazlar fakat uyarıcı seçme ve seçici merkezi
motor aktivasyonu gibi merkezi süreçlerde gecikme vardır (213). Not olarak, bir
çalışma hariç diğer bütün çalışmalar hipoglisemiyi testlerde kontrol etse de
(211) ve Kurita ve diğerleri yüksek ve normal kan şekeri değerleri olan
denekler arasında hiçbir fark bulmasa da, çalışmaların hiçbiri hiperglisemiyi
yeterince kontrol etmemiştir.
Tip 1 ve tip 2diyabetlilerin
serebral ve elektriksel faaliyetlerini ölçmek için EEG de kullanılabilir. Tip 2
diyabetlilerde merkezi korteks bölümündeki analiz EEG frekans bandında
yavaşlama ve paretyal bölgede alfa faaliyetinde azalma bulmuştur. Bu buluşlar
nörokognitif testlerdeki görsel gerikazanımdaki düşüşle bağdaştırılmıştır fakat
basit bir şekilde hiperglisemiyle ilgili değildir çünkü diyabeti olmayan
hiperglisemili deneklerde bu bulgular üretilememiştir (32). Tip 1
diyabetlilerde de kontrollere oranla anormal EEG sonuçları bulunmuştur,
bilhassa ciddi hipoglisemi geçmişi olan hastalarda ağır bozukluklar vardır (65,
214,215).
Tip 1 ve 2 diyabetlilerde manyetik rezonans resimleme (MRI)
serebral yapıyı incelemek için birçok çalışmada kullanılmıştır ve tutarlı bir
biçimde bu hastalarda beyinde lökoaryosis denilen aşırı yoğun beyaz madde
testip edilmiştir (207, 216). Bir çalışma, uzun zamandan beri tip 1 diyabeti
olan orta yaş yetişkinlerin %69unun, sağlıklı, aynı yaştaki nüfusun %12sine
oranla, serebrum, serebellum ve beyin kökünde tespit edilen birincil anormallik
olarak daha fazla, büyük ve yüksek sinyalde lezyonlar keşfetmiştir (207 Fakat,
daha yakın bir zamanda, daha genç ve 15 senedir tip bir diyabeti olan nüfus
(25-40 yaş arasında) üzerinde yapılan bir çalışmada, sağlıklı kontrollere
kıyasla beyaz maddede aşırı yoğunlık bulunmamıştır. Buna ek olarak, beyaz maddenin
aşırı yoğunlaşması depresif geçmişle, retionpatiyle, yoğun hipoglisemiye,
glisemi kontrolüyle ve gecikmiş hafıza harici birçok nörokognitif test
sonucuyla orantılanamamıştır (7). Bu daha önceki çalışmalarla uyum içindedir
(3, 217). Bu farkların sebebi, önceki çalışmadaki deneklerin daha ciddi
mikrovasküler komplikasyonları olması ve kontrollerle diyabetliler arasındaki
kardiovasküler risk faktörlerinin kontrol edilmemiş olması olabilir. Tip 2
diyabetlilerde, bu beyaz madde aşırı yoğunlaşmalarının dikkat, yönetim
fonksiyonları, bilgi işlem hızı ve hafıza testi performanslarında düşüşle
ilişkisi olduğu açıklanmıştır (216, 218). Bu beyaz madde lezyonlarının doğası
belli değildir fakat araştırmacılar, bunun demiyelinasyon, artan su oranı,
anjionekroz, sistik enfarktüs veya gliozu
(beyin doku zedelenmeleri) temsil edebileceğini belirtirler (92).
MRI
ayrıca tip 2 diyabetlilerde kontrol deneklerine kıyasla hipokampal ve amigdala
atrofisi olduğunu göstermiştir (219). Hipokampüs ve amigdala hafıza ve davranış
gibi fonksiyonlardan sorumludur ve enteresan bir şekilde, Alzheimer
hastalarında atrofiye uğradığı bulunmuştur (219). Fakat tip 1 diyabetlilerde
benzer bir çalışma, hipokampal ve amigdala increased activation in the left
cerebellum and right frontal pole. Başka bir çalışma, erken yaşta tip 1
diyabet başlangıcı olan (7 yaş öncesi) ve daha geç başlangıç olan (7-17 yaş)
gruplarının MRI bulgularını ve nöropsikometrik test sonuçlarını
karşılaştırmıştır. Erken yaşta diyabeti başlayan deneklerin daha büyük ventriküler
hacimleri vardıor ve geç başlayanlara oranlara daha yaygın ventriküler
atrofileri vardır bu da daha düşük entelektül ve bilgi işlem yetenekleriyle
ilişkilidir (220). Kortikal altı ve periventriküler alanlarda atrofi de tip 2
diyabetlilerde hafıza görevlerinde düşük performansla ilişkilendirilmiştir
(216). Hipoglisemi geçmişi de serebral atrofide artışla bağlı görünür (70).
Yakın bir zamanda, MRI
kullanılarak dokuların yerel karakteristiklerinin ölçüldüğü voksel bazlı
morfometri, tip 1 diyabetlilerde beyaz ve gri madde incelemeleri için
kullanılmıştır. Musen ve diğerleri (221), kontrollere oranla tip 1
diyabetlilerde, temporal lob ön lob ve talamusta daha düşük gri madde yoğunluğu
bulmuşlardır. Ayrıca, yüksek HbA1c seviyesinin dil, hafıza ve dikkat için
önemli olan alanlardaki düşük gri madde yoğunluğuyla örtüştüğünü öteki taraftan
şiddetli hipoglisemi geçmişi olanların da sol serebel posterior lobta düşük gri
madde yoğunluğu olduğunu göstermişlerdir (221). Wessels ve diğerleri (222)
benzer bir çalışma yapmış fakat tip 1 diyabeti ve retinopatisi olan hastaları
sadece tip 1 diyabetlilerle ve kontrollerle karşılaştırmışlardır. Tip 1
diyabeti ve proliferatif retinopatisi olanların, diyabeti olup retinopatisi
olmayanlara ve kontrollere kıyasla sağ arka jirusta ve sağ okipital lobta daha
düşük gri madde yoğunluğu olduğunu bulmuşlardır. Daha yakın bir zamanda Wessel
ve iş arkadaşları beyaz madde hacmine voksel bazlı morfometri uygulamışlardır. Tip
1 diyabeti ve proliferatif retinopatisi olanların diyabeti olmayanlara oranla
ciddi oranda daha düşük beyaz madde yoğunluğu olduğunu ve bunun da dikkat,
bilgi işlem hızı ve yönetimsel fonksiyonlardaki performansın kötülüğüyle
ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Bu tip 1 diyabeti olup retinopatisi olmayan
hastalarda gözlemlenmemiştir, bu da retinopati ve serebral bozukluk gelişimi
arasında ortak bir mekanizma olduğuna işaret eder (6). Perantie ve diğerleri
tarafından bulunan ilk bulgular (223), çocuklarda şiddetli hipogliseminin sol
ön temporal alanda gri madde düşüklüğüyle ilgisi olduğunu fakat HbA1c
seviyesindeki artışın sağ kuneus ve prekuneus alanlarında gri maddede düşüşle,
sağ ön paretyal alanda beyaz maddede düşüşle ve sağ preforanl kortekste gri
madde artışıyla ilgisi olduğuna dairdir.
Fonksiyonal
MRI da (FMRI) diyabetli hastalarda serebral fonksiyonların incelenmesinde
kullanılmıştır. MFRI, uyaran asıllı sinir aktivasyonun, aktive dokunun yandaki
inaktif alanlara oranla deoksihemoglobin içeriğinin azalmasının uyaran etkili
sinirsel aktivasyon esnasında metabolizma ve serebral kan akışındaki yükselme
olaylarına bağlıdır. Deoksihemoglobin paramagnetik bir molekül olduğu için
MRI’da görüntülenebilir. Rosenthal ve diğerleri (224), tip 1 diyabetli ve
öglisemiyle hipoglisemiye maruz kalmış deneklerde standart nörokognitif testler
çalışmaları esnasında FMRI uygulamışlardır. Akut hipogliseminin serebral kan
akışındaki etkisinin görev ve bölgeye göre spesifik olduğunu bulmuşlardır. Örneğin,
hipoglisemi esnasında diyabetli, retinopati ve hipoglisemi hastalığı olan
hastaların tip 1 diyabetli ve mikrovasküler sorunu olmayan hastalarla
karşılaştırılmasında, daha yavaş parmak oynatma hareketleri, sağ premotor
korteks aktivasyonu, ek motor bölgesi ve sol hipocampusta düşüklük yaratmıştır.
İki grup arasında herhangi bir kognitif yetenek farkı olmasa da, retinopatisi
olan grupta aktivasyonda ortalama bir artış ve hipoglisemi esnasında belli
beyin alanlarında daha az düzgün bir deaktivasyon görülmüştür. Araştırmacılar,
aktivasyonda bölgesel değişimlerin, sinir sisteminde hiperglisemiye bağlı
oluşan organ zedelenmesinden ötürü oluşan değişmiş nörovasküler çiftleşme veya
fonksiyonel mikrovasküler değişimlere ikincil olduğunu iddia etmiştir (24). -
Musen ve diğerleri tarafından bulunan ilk bulgular, uzun
zamandan beri tip 1 diyabeti olan hastaların kontrolle kıyasında, sırasıyla
leksikal ve tanıma uyaranlarına etkinin ön temporal jirus ve parahipokampal
jirusteki hareketlerinin düştüğünü gösteriyor (225).
Foton
emisyonlu bilgisayarlı tomografi (SPECT) ve PET de diyabetli hastalarda
serebral fonksiyonları ölçmek için kullanılan görüntü modaliteleridir. Bilhassa
SPECT serebral perfüzyonu ölçmek için çok iyidir ve tip 2 diyabeti ve demansı
olan hastalarda beynin en azından bir bölgesinde daha yüksek hipoperfüzyon
olasılığı olduğunu kontrolsüz bir çalışmada göstermiştir (226). Fakat, SPECT
ayrıca tip 1 diyabetlilerde prefrontal ve frontal beyin bölgelerinde
kontrollere kıyasla hiperperfüzyon olduğunu da göstermiştir (227). Diğer
araştırmacılar, diyabetli hastalarda görülen serebral atrofi artışı doğrultusunda
SPECT verileri düzeltildiğinde, serebral kan akışı ve glikoz metabolizmasının
normal değer aralığında olduğunu bulmuştur (228). Florodeoksiglikozlu PET
glikoz metabloizması fosforilasyon tarafından hücrede tutulduğu için, glikoz
metabolizması değerlerini ölçebilir. Şiddetli hipoglisemi ve hipoglisemi
bilinçsizliği geçmiş iolan tip 1 diyabetli hastalarda bu sistem
kullanıldığında, kontrollere göreceli olarak glikoz metabolizmasında herhangi
bir fark bulunmamıştır fakat nöropsikolojik testlerde de çok ciddi bir fark
yoktur (69). Biri bizim laboratuarımızda olan iki pilot çalışma, beyaz madde
tutarlılığını kuantitatif olarak dağılımsal anizotropiyle ölçen ve bir MRI türü
olan dağılma tensor görüntülemesini, kullanmıştır (229, 230) . İlk bulgular, tip
1 diyabetli hastalarda, hipergliseminin şiddetiyle (231) ve bazı testlerde
düşük nörokognitif sonuçlarla (67) bağlantılı olarak beyaz madde tutarlılığında
düşüş göstermiştir.
Genel olarak, diyabetlilerde kognitif bozuklukları ölçme ve
belirleme modaliteleri hayal kırıcı olmuştur. Nörokognitif testler çok
meşakkatlidir ve patofizyolojiye dair bir bilgi içermezler. Uyandırılan tepki
potansiyelleri ve EEG duyusal/idraka
dair açıkları bulmada iyi görünüyor fakat bunlar da çok meşakkatli ve kompleks
kognitif fonksiyonlar hakkında çok bilgi sağlamıyorlar. Umut verisi olsa da,
bilhassa tip 1 diyabetli hastalarda MRI çalışmaları sonuçları birbiriyle
örtüşmüyor. SPECT, PET ve dağılma tensor görüntülemesinin kognitif
bozukluklarda değişimleri bulma ve görüntüleme hakkındaki geleceği de
meçhuliyetini koruyor.
V. Gelecek
İstikametler
Diyabetin
kognitif fonksiyon üzerine etkisi hakkında çok araştırma yapılsa da birçok soru
hala cevaplanmış değil. Tip 1 ve 2 diyabetlilerde nörokognitif fonksiyonlarda
anormallik olduğu aşikar fakat bu bulguların klinik önemi ve doğal geçmişi tam
olarak tanımlanmamıştır. Örneğin, tip 2 diyabetli hastalarda artan demans riski
olduğunu biliyoruz (37, 38, 40-44) fakat hafıza ve diğer nörokognitif
testlerdeki küçük değişikliklerin gerçek bir demansın ön işaretçileri mi yoksa
başka bir süreci mi temsil ettiğini bilmiyoruz. Ayrıca, nüfusun diğer
kesimlerine oranla tip 1 diyabetlilerde demans riskinin artıp artmadığını da
bilmiyoruz. I Geçmiş senelerde, hastalığın diğer komplikasyonlarından ötürü tip
1 diyabetliler genç yaşlarda öldüğü için bu bir soru değildi. Fakat şimdi tip 1
diyabetliler hastalıkla beraber daha uzun ve daha iyi yaşadıkları için bu
konuya bir açıklık getirilmelidir. Son olarak, küçük kognitif bozuklukların
ciddi anlamda diyabetli hastaların hayatını etkileyip etkilemediği
araştırmalarda açık değildir (34). Gelecek çalışmalar, muhtemelen dikey bir
çalışma tarzı veya daha iyi serum/görüntüleme işaretçileri içereceğinden, bu
komplikasyonların doğal geçmişine dair çok önemli ve yararlı bilgiler
sunacaktır.
Gelecek
çalışmalar ayrıca diyabete ikincil gelişen kognitif bozuklukların patojenini de
anlamamıza yardım edecektir. Hiperglisemi ve hiperglisemi yüzünden oluşan organ
zedelenmeleri bu soruna etki eder gibi gözükse de, hiperglisemi aracılığıyla
serebral yapının ve fonksiyonların nasıl değiştiği tam olarak belli değildir. Daha
iyi glisemik kontrolün tedavi edici yararları olacağı, birçok çalışmanın da
gösterdiği gibi (5,15-18,26-28,48) muhtemeldir fakat bunun gerçek olup olmadığı
hakkında bir çalışmaya ihtiyaç vardır. Buna ek olarak, diyabetli hastalarda
kognitif bozukluğa zarar verecek hipergliseminin hangi mekanizmalar sayesinde
oluştuğunu belirlemek hiperglisemiyle bağlı diyabet komplikasyonlarını önlemek
ve tedavi etmek için yapılacak yeni araştırmaları da tetikleyecektir.
VI. Sonuç
Sonuç
olarak, diyabetin kognitif bozukluklara etkisi üzerine olan anlayışımızda
önemli kazanımlar olmuştur. Nörokognitif testlerden kanıtlar, kognitif
bozukluğun reinopati, nöropati,
nefropati ve kardiovasküler bozukluklar ile beraber diyabetin komplikasyonları
listesinde yer almasını önerir. Kognitif bozuklukların patojeninin sadece bir
kısmı anlaşılabilmiştir. Birçok araştırma serebral yapıdaki değişikliklerin ve
diyabet fonksiyonlarının hiperglisemiye bağlı organ zedelenmelesine bağlı
olduğunu söylese de, makrovasküler hastalıklar, hipoglisemi, insülin direnci ve
amiloid lezyonları bazı hastalarda rol oynayabilir. Diyabet komplikasyonu ve
bunun gelişiminden sorumlu mekanizmanın doğal geçmişini daha iyi anlamak,
biyokimya ve görüntüleme modaliteleri değişmeye devam ettikçe gelişmeye devam
edecektir. Yeni bilgiler kazanıldıkça, diyabetin hiperglisemi bağlantılı
komplikasyonlarını önlemek ve tedavi etmek için daha yeni ve gelişmiş yöntemler
geliştirilebilir.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder